Литий и нейротрансмиттерные системы

Основываясь на гипотезе нейрохимического дисбаланса при аффективных расстройствах, фармакогенетические исследования индивидуального ответа на терапию литием устремились к поиску генов, кодирующих элементы нейротрансмиттерных систем, и в частности моноаминов.

На сегодняшний день известно, что терапия солями лития сопровождается повышением серотонина (5-HT) в различных областях головного мозга. Соответственно, серотонинергическая система является перспективной мишенью исследования терапевтической эффективности данного лекарственного средства. Вместе с тем, анализ генов серотониновых рецепторов (5-HTR2A, 5 HTR2C и 5-HTR1A) не выявил влияния на эффективность терапии.

В то время как противоречивые результаты были получены в различных исследовательских группах относительно гомозиготных носителей короткого аллеля (5-HTTLPR* S /*S). Более поздние исследования не нашли каких-либо ассоциаций. Для 5-HTTLPR также было найдено межгенное взаимодействие с Val66Met BDNF.

G. Severino et al. (2005) выявили влияние полиморфизма A48G гена D1 подтипа дофаминергических рецепторов (DRD1) на предрасположенность к развитию БАР. Данный полиморфизм также ассоциациирован и с лекарственным ответом на терапию литием: носительство G-аллеля связано с низким терапевтическим эффектом препарата.

В более ранних исследованиях генов других подтипов дофаминергических рецепторов (DRD2, DRD3 и DRD4), а также генов, кодирующих другие элементы дофаминергического метаболизма (МАО, COMT, DAT1), были установлены отрицательные результаты. Мишенью фармакогенетических исследований является также глутаматергическая система головного мозга, с акцентом на NMDA и AMPA рецепторы.

Генетическая вариабельность гена GRIN2B, кодирующего субъединицу NMDA-рецептора, определяет предрасположенность к развитию БАР. Данный ген был рассмотрен и на предмет фармакологической эффективности лития. Вместе с тем, не установлено влияния полиморфизмов гена GRIN2B на индивидуальный ответ на терапию литием.

Также было выявлено, что ген фермента тирозинкиназы src-семейства (FYN), играющего важную роль во взаимодействии между NMDA-рецепторами и BDNF, продемонстрировал незначительную тенденцию к ассоциации с лекарственным ответом на терапию литием